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Análisis in silico de la interacción entre Rimegepant y HRAS como
diana terapéuca en Cáncer de Pulmón No Pequeñas Células
Jácome, González.
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In silico analysis of the interacon between Rimegepant and HRAS as a therapeuc
target in Non-Small Cell Lung Cancer
Investigadores independientes, Ambato, Ecuador
* fernandoag1999@gmail.com
El cáncer de pulmón ocasiona 1.800.000 muertes a nivel mundial. Las neoplasias pulmonares se dividen en cáncer de pulmón
de células no pequeñas y cáncer de pulmón de células pequeñas. El primero abarca el 80% de los casos y se subdivide en
adenocarcinoma, carcinoma de células grandes y carcinoma de células escamosas. El objevo de este estudio es analizar
una posible diana molecular terapéuca en el cáncer de pulmón de células no pequeñas mediante un enfoque in silico. La
metodología incluyó un análisis de expresión diferencial ulizando GEO2R, seguido de una comparación de genes con bases
de datos como Malacards, Harmonizome y KEGG. Además, se construyeron redes de interacción mediante Cytoscape para
idencar las interacciones entre los genes relacionados con el cáncer. Posteriormente, se empleó DrugBank para idencar
una posible diana terapéuca y se reconoció el sio drogable a través de DOGSiteScorer. Los resultados indican que el
fármaco Rimegepant muestra propiedades farmacocinécas y de toxicidad favorables, lo que sugiere que podría ser una
alternava viable para el desarrollo de medicamentos dirigidos a la proteína HRAS. Este hallazgo abre nuevas perspecvas
para el tratamiento del cáncer de pulmón de células no pequeñas, mejorando su abordaje terapéuco.
Palabras claves: diana terapéuca, gen HRAS, Rimegepant, bioinformáca, MAPK.
Lung cancer accounts for 1,800,000 deaths worldwide. Lung neoplasms are divided into non-small cell lung cancer and small
cell lung cancer. The rst covers 80% of cases and is subdivided into adenocarcinoma, large cell carcinoma and squamous cell
carcinoma. The aim of this study is to analyze a potenal therapeuc molecular target in non-small cell lung cancer using an in
silico approach. The methodology included a dierenal expression analysis using GEO2R, followed by a comparison of genes
with databases such as Malacards, Harmonizome and KEGG. In addion, interacon networks were built using Cytoscape
to idenfy interacons between cancer-related genes. Subsequently, DrugBank was used to idenfy a potenal therapeuc
target and the druggable site was recognized through DOGSiteScorer. The results indicate that the drug Rimegepant shows
favorable pharmacokinec and toxicity properes, suggesng that it could be a viable alternave for the development of
drugs targeng the HRAS protein. This nding opens up new perspecves for the treatment of non-small cell lung cancer,
improving its therapeuc approach.
Keywords: therapeuc target, HRAS gen, Rimegepant, bioinformacs, MAPK.
RESUMEN
ABSTRACT
ANÁLISIS IN SILICO DE LA INTERACCIÓN ENTRE RIMEGEPANT Y
HRAS COMO DIANA TERAPÉUTICA EN EL CÁNCER DE PULMÓN DE
CÉLULAS NO PEQUEÑAS
ISSN 2477-9105
Número 32 Vol.1 (2024)
Fecha de recepción: 13-03-2024 / Fecha de aceptación: 08-10-2024 / Fecha de Publicación: 10-12-2024
DOI: hps://doi.org/10.47187/perf.v1i32.298
iD Fabricio Jácome Campos
iD Anthony Fernando González *
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Número 32 Vol.1 (2024)
El cáncer de pulmón es una de las neoplasias
malignas con mayor incidencia en el mundo. En
el año 2020 el Observatorio Mundial del Cáncer
reportó que existe 2200000 nuevos casos y 1
800 000 muertes que ocasiona esta patología
mulfactorial (1). En América Lana, el cáncer
de pulmón ha ocasionado 90550 muertes en el
2022, mientras que en nuestro país la neoplasia
de pulmón reeja 1145 decesos (2). El desao
predominante asociado a esta patología radica
en su notable incidencia y tasa de mortalidad
en naciones de alto desarrollo socioeconómico.
Es esencial priorizar la detección temprana, a
pesar de que el Carcinoma de Pulmón de Células
No Pequeñas suele diagnoscarse en etapas
avanzadas de la enfermedad. La tos se erige
como el síntoma más común, afectando entre el
50% y el 75% de los pacientes, seguido por la
hemopsis, el dolor torácico y la disnea (3).
El estudio de la enfermedad del cáncer de
pulmón de células no pequeñas (NSCLC)
representa una problemáca de salud global
de considerable magnitud, dada su prevalencia
como el po más común de cáncer de pulmón y
su complejidad clínica. Analizar detalladamente
esta enfermedad es crucial por diversas razones
(4). En primer lugar, la detección temprana del
NSCLC presenta desaos signicavos, ya que
los síntomas suelen manifestarse en etapas
avanzadas de la enfermedad, lo que limita
considerablemente las opciones de tratamiento.
Los novedosos métodos de detección requieren
mejorar, dado que se requiere un tratamiento
personalizado en la terapia requerida. El hallazgo
de nuevas dianas terapéucas es importante
debido a que la resistencia a las inmunoterapias
tradicionales actualmente se consideran un
obstáculo signicavo.
El impacto socioeconómico del NSCLC es
considerable, afectando no solo a los pacientes
sino también a los sistemas de salud. Por lo
tanto, analizar el NSCLC es esencial para mejorar
las estrategias de prevención, diagnósco y
tratamiento, con el objevo nal de aumentar la
vitalidad en los pacientes (4).
El cáncer de pulmón se clasica en cáncer de
pulmón de células no pequeñas (NSCLC) y en
cáncer de pulmón de células pequeñas (SCLC)
(5,6). El NSCLS abarca el 80% de los canceres
de pulmón y se subdivide en adenocarcinoma,
I. INTRODUCCIÓN carcinoma de células grandes y carcinoma de
células escamosas (6), mientras que el SCLC
representa alrededor del 15% al 20% de todas las
neoplasias pulmonares (5,6) y son considerados
tumores de pulmón muy agresivos ocasionados
por el hábito de fumar (5).
Los factores de riesgo en el cáncer de pulmón son
el tabaquismo y la contaminación ambiental; a
pesar de ello, disntos estudios han evidenciado
que factores genécos enen un rol importante
en el desarrollo de neoplasias de pulmón. Los
factores ambientales y los eventos somácos
contribuyen al desarrollo de cáncer de pulmón
esporádico. Aunque el hábito de fumar cigarrillos
se considera un factor de riesgo primario, la
incidencia de tumores de pulmón se ha elevado
en personas que nunca han fumado (7).
Las alteraciones genécas en el cáncer de pulmón
radican en el receptor del factor de crecimiento
epidérmico (EGFR). EGFR es una proteína
rosina quinasa receptora transmembrana
que se expresa en tejidos epiteliales y
mesenquimales normales. La sobreexpresión de
esta proteína está asociada a la carcinogénesis
(7). Las mutaciones del dominio quinasa de
EGFR ocurren en los exones 18-21, lo que dirige
a la hiperacvación de las vías de señalización
pro-supervivencia posteriores dando inicio a la
tumorigenesis de las células de NSCLC (8).
Las tres principales vías de señalización
posteriores acvadas por EGFR son las proteínas
quinasas acvadas por mitógenos (MAPK)/
quinasas reguladas por señales extracelulares
(ERK), la fosfadilinositol 3-quinasa (PI3K)/Akt/
mTOR y la interleucina 6 (IL-6)/Janus quinasa
(JAK)/transductor de señal y acvador de las vías
de señalización de la transcripción 3 (STAT3) (8).
Es de suma importancia idencar un nuevo
blanco molecular en el cáncer de pulmón de
células no pequeñas debido a que diversas
alteraciones genécas como EGFR, ALK, ROS1,
RET, BRAF V600E, MET Exon 14 y NTRK requieren
de una nueva posible diana molecular para el
posible tratamiento, dado que la mayoría de
las modicaciones genécas representa entre
un 10% y 30% albergan mutaciones acvadoras
en el dominio rosina quinasa del gen EGFR en
las neoplasias de NSCLC, por lo que los nuevos
casos pueden elevarse hasta el 60% en personas
provenientes de países asiácos (9).
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Análisis in silico de la interacción entre Rimegepant y HRAS como
diana terapéuca en Cáncer de Pulmón No Pequeñas Células
Jácome, González.
II. MATERIALES Y MÉTODOS
Figura 1. Metodología empleada en el estudio de una nueva diana
molecular en el cáncer de pulmón de células no pequeñas.
La búsqueda de una diana molecular especíca
se jusca ante la creciente evidencia de la
resistencia adquirida a las terapias estándar y la
necesidad de opmizar la precisión terapéuca.
Dicha idencación no solo podría ofrecer
alternavas viables para aquellos pacientes que
no responden a las terapias convencionales,
sino que también podría facilitar una
mayor personalización del tratamiento,
aprovechando las caracteríscas moleculares
únicas de cada tumor (4).
En el tratamiento contemporáneo del cáncer
de pulmón de células no pequeñas (CPCNP),
se emplean diversas moléculas diseñadas para
inhibir selecvamente vías de señalización
cruciales implicadas en la patogénesis de
la enfermedad. Destacan entre ellas los
inhibidores de rosina cinasas, tales como
Erlonib, Genib y Osimernib, que se dirigen
especícamente a mutaciones presentes en el
receptor del factor de crecimiento epidérmico
(EGFR). Además, se han introducido inhibidores
de ALK, como Crizonib y Cerinib, dirigidos
a tratar alteraciones en la quinasa del linfoma
anaplásico (ALK). Otros fármacos como los
inhibidores de MEK, entre los que se incluye
el Tramenib, y los inhibidores de m-TOR, han
sido incorporados al tratamiento terapéuco,
ampliando así las opciones de tratamiento y
proporcionando alternavas para los pacientes
(10–12).
Los blancos que actúan dichos inhibidores en
las rosinas-quinasas son EGFR, ALK y ROS1,
estos se encuentran alterados en el cáncer. En
los inhibidores de MEK, su blanco principal es el
gen BRAF, especialmente cuando está mutado.
Mientras que los inhibidores m-TOR actúan
principalmente en la vía de señalización PI3K/
AKT/mTOR. Los inhibidores de ciclina se dirigen
a las quinasas dependientes de ciclinas (CDK)
y los inhibidores de PARP cuyo objevo es la
enzima PARP, son esenciales para la reparación
de daños en el ADN de una sola hebra (13).
Invesgaciones recientes indican que la mediana
de supervivencia global en pacientes tratados
con Erlonib fue de 30,8 meses, y la mediana de
la supervivencia libre de progresión fue de 11,4
meses. Estos resultados sugieren que Erlonib
puede proporcionar un benecio signicavo
en términos de empo antes de que el cáncer
progrese (13).
Las dianas moleculares podrían mejorar la
situación mostrando una mayor especicidad
y ecacia del tratamiento. Este enfoque
terapéuco podría minimizar los efectos
secundarios y podría mejorar la calidad de vida
del paciente. Por lo tanto, la idencación de
biomarcadores predicvos podrían mejorar
las terapias dirigidas elevando una respuesta y
supervivencia favorable (14,15).
En la idencación de una diana molecular, el
pipeline bioinformáco es de gran ulidad en
la búsqueda de posibles dianas terapéucas
en el cáncer de cáncer de pulmón de células
no pequeñas. Las tecnologías en las que se
basa el pipeline bioinformáco son las ómicas,
que incluyen la genómica, transcriptómica y
proteómica. Estas técnicas permiten el análisis
de los marcadores de ADN, las transcripciones
de ARN y las proteínas, mediante este estudio
se puede descubrir nuevos biomarcadores para
aplicaciones en el pronósco, diagnósco y
tratamiento del NSCLC(16).
El objevo del presente estudio es analizar
una posible diana molecular terapéuca en la
neoplasia de pulmón de células no pequeñas a
través de un estudio in silico.
La gura 1 representa el procedimiento respecvo
que se llevó a cabo en nuestra invesgación con
la nalidad de idencar el propósito de este
estudio.
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1. Expresión diferencial de los genes que
sobreexpresan en el cáncer de pulmón de células
no pequeñas.
Se ulizaron los criterios establecidos por Dong
et al. (16) para la búsqueda de conjuntos de
datos. Estos criterios incluyen:
• Seleccionar conjuntos que estén enfocados
en el cáncer de pulmón de células no
pequeñas.
• Los conjuntos de datos deben estar
respaldados por publicaciones en bases de
datos conables.
Aplicando estos criterios, se accedió a la base de
datos GEO (Gene Expression Omnibus) y se indagó
el término "non small cell lung cancer". Después,
se seleccionó: el uso de GEO DataSets, la especie
Homo sapiens, experimentos que implican la
generación de perles de expresión mediante
arrays, y se examinó el diseño experimental
que comparó muestras de pacientes normales
con pacientes que padecen adenocarcinoma de
pulmón.
1.1 Análisis de expresión diferencial
Se ulizó GEO2R en la base de datos GEO en
el análisis de expresión diferencial. Se realizó
diagramas de po volcán (Volcano plots) a través
de la comparación de muestras de personas
con adenocarcinoma y personas sanas. En este
mecanismo se idencó los genes que están
sobreexpresados en la neoplasia maligna de
pulmón.
Idencación de dianas terapéucas
2.1. Base de datos
En bases de datos como Malacards, se realizó
una búsqueda enfocada en genes asociados con
el cáncer de pulmón de células no pequeñas.
La entrada más relevante idencada para
su inclusión en la invesgación fue "Lung
Non-Squamous Non-Small Cell Carcinoma".
Esta entrada especíca destaca por incluir un
conjunto de 23 genes de élite relacionados con la
enfermedad y un MIFTS de 55.
En Harmizone se escogió el apartado “Gene
Sets" usando el término "Lung Non-Squamous
Non-Small Cell Carcinoma". El objevo de
realizar este proceso fue diferenciar y analizar
similitudes y congruencias genécas con la base
de datos Malacards. Se eligió los genes que
enen interacciones y genes que obtuvieron
las puntuaciones más altas para el respecvo
análisis.
Finalmente, se extrajo de la base de datos
KEGG información sobre las vías de señalización
asociadas con el cáncer de pulmón de células
no pequeñas, así como las rutas metabólicas
implicadas en esta enfermedad. Se recopiló
información sobre los genes involucrados en las
cascadas que inducen alteraciones bioquímicas
y desregulaciones durante el desarrollo de la
carcinogénesis del cáncer de pulmón de células
no pequeñas.
2.2. Selección de los genes más signicavos.
Se centró en obtener las puntuaciones estándar
de cada uno de los genes disponibles en bases
de datos como Malacards y Harmonizome,
considerando la relación de cada gen con la
patología. De la misma manera, se extrajo
información sobre las alteraciones bioquímicas.
Después de la revisión, se escogió los genes
más relevantes para el cáncer de pulmón de
células no pequeñas. Se clasicó las alteraciones
bioquímicas y sus puntuaciones. Aunque se
idencaron diversas alteraciones bioquímicas
en los genes, se ulizó el score obtenido para
priorizar aquellos genes con puntuaciones más
altas, centrando el análisis en aquellos con mayor
score. Además, se enfocó en el análisis de la vía de
señalización ERK (quinasa regulada por señales
extracelulares).
2.3. Integración de redes moleculares
El programa Cytoscape facilitó la creación de redes
biológicas, empleando el plugin GeneMania para
establecer una red de interacciones entre los
genes más representavos relacionados con la
enfermedad. Luego, se escogieron los genes que
presentaron el mayor número de interacciones en
los nodos, así como las puntuaciones más altas.
Además, se revisaron los bordes para idencar
los genes con mayor grado de interacción.
2.4. Vericación de las dianas terapéucas
La base de datos DrugBank ofrece información
sobre dianas terapéucas y medicamentos
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Análisis in silico de la interacción entre Rimegepant y HRAS como
diana terapéuca en Cáncer de Pulmón No Pequeñas Células
Jácome, González.
relacionados con el cáncer de pulmón de células
no pequeñas. Se llevó a cabo una búsqueda de
los genes seleccionados anteriormente para
idencar posibles opciones de ligandos. Para
esta base de datos, el control de calidad, se tomó
en cuenta si ya está realizada en forma target y
en qué fase de tratamiento está ligada. Como
resultado, se encontraron varios fármacos en
desarrollo y en fase experimental.
A connuación, se encontraron en Protein Data
Bank los cristales de las proteínas de los genes
y se consideraron los parámetros del control de
calidad para validar las dianas, los cuales son
R-value Work y del R-Free, los cuales no deben
exceder 0.3 (17). Sin embargo, es importante
señalar que en algunos casos no se localizaron
todos los cristales, por lo que se recurrió
al modelado in silico ulizando AlphaFold,
respaldado por alineamientos estructurales y de
secuencia con proteínas homólogas (18).
2.5. Evaluación de viabilidad de los objevos
terapéucos
En el sio web de Protein Plus de la Universidad
de Hamburgo y ChEMBL del European
Bioinformacs Instute (EBI), se determinó la
capacidad de los fármacos para interactuar con
las proteínas obtenidas. El código PDB de la
proteína fue mapeado a través de la web. No
obstante, si la proteína se obtuvo de AlphaFold,
solo se debe cargar el archivo en formato PDB
en DoGSiteScorer. Los posibles sios y sub-sios
de unión proteica fueron idencados ulizando
DoGSiteScorer.
2.6. Exploración de moléculas que podrían
interactuar con los objevos terapéucos.
Los cristales validados en formato PDB se
obtuvieron de la página web Protein Data Bank.
Se eliminaron compuestos no proteicos, como
el agua y los complejos, ulizando el soware
Chimera 1.16. Los posibles ligandos que se
ulizarán fueron descargados de la plataforma
PubChem. Con la herramienta Avogadro, se logró
reducir la energía para obtener un acoplamiento
ópmo. Las dimensiones de la Grid-Box y la
ubicación del sio de unión con los fragmentos
de aminoácidos se calcularon mediante
Autodocktools. La Grid-Box se colocó dentro del
área de dominio más probable para facilitar la
interacción entre la proteína y el ligando.
2.7. Cribado Virtual
La web DrugRep proporcionó el análisis de
la detección virtual para la reulización de
medicamentos. Por lo cual se escogió los
medicamentos aprobados por la FDA. Se subió
la proteína en formato pdb, luego se agregó en
más parámetros el número de cavidades de diez
para la detección de los pockets. Se contrastó
los resultados obtenidos anteriormente con la
web MTiopenscreen, donde hace énfasis en las
coordenadas de la GRIDBOX para obtener los
ligandos de mayor energía de unión, es por ello
que se basó en la elección de la librería de Druglib.
2.8. Interacción Molecular
Se empleó el soware AutoDockTools para
desarrollar el acoplamiento molecular rígido.
Primero, se añadieron hidrógenos polares a la
proteína, luego se eliminaron los hidrógenos no
polares y se agregó la carga de Kollman, tras lo cual
se guardó en formato pdbqt. Después, se cargó el
ligando en el soware, se añadieron hidrógenos
y se eliminaron los no polares. Se incorporaron
todos los hidrógenos y se eliminaron nuevamente
los no polares. Posteriormente, se aplicó la carga
de Gasteiger y se guardó en formato pdbqt.
Se optó por la modalidad de acoplamiento rígido
para incorporar la proteína y se seleccionó el
ligando, lo que permió guardarlo en formato
dpf. Se evaluaron las conformaciones de unión
y se eligió la que presentaba la mejor anidad
para ser almacenada en formato pdb. El soware
Discovery Studio facilitó una comprensión más
profunda del acoplamiento molecular.
2.9. Evaluación de toxicidad de las moléculas.
El análisis de las caracteríscas de las moléculas
fue con la web pkCSM permiendo así conocer el
análisis de toxicidad. Se realizó pruebas ADMET
(Absorción, Distribución, Metabolismo, Excreción
y Toxicidad) ulizando los códigos SMILES de las
moléculas idencadas.
2.1. Expresión diferencial de genes.
El análisis de expresión diferencial de genes
(DEG) se aplicó con el propósito de invesgar los
patrones de expresión genéca y desentrañar
III. RESULTADOS Y DISCUSIÓN
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los mecanismos biológicos vinculados a
enfermedades complejas. Los perles de
expresión genéca se caracterizan por la presencia
de un extenso conjunto de genes (decenas de
miles) y conexiones sólidas entre ellos (19).
En este estudio parcular, se analizó el DEG de perl
de expresión de melación del ADN que integra
59 muestras de tejidos de adenocarcinomas
pulmonares vs tejido no tumorales adyacentes
de 30 muestras con complementación de 29
muestras que eran de fumadores corriente, todo
ello basado en el perl de expresión génica de
GEO: GSE32867 (20).
En la gura 2, se logró determinar el cambio
de pliegue de melación del ADN, tanto en
tejido no tumoral como en tejido canceroso.
En este cambio, se obtuvo 709 genes melados
diferencialmente, lo cual al ser ajustado con un
valor-p de 0.05 se logró expresar 349 genes, en lo
cual 164 genes están sobreexpresados de forma
de color rojo lo cual son mayores a la condición
de tejido no tumoral del pulmón. Mientras que
solo 57 genes son de forma hipomelados que
puede estar asociado con una disminución en la
acvidad génica, por lo cual puede considerarse
de forma inhibida como están de forma de color
azul (20).
El DEG que se analizó se basa en la invesgación
de Remmelink et al. (12) lo que sugiere que 164
genes parcipan en varias rutas de señalización,
lo cual se logró disnguir la vía de señalización
del ciclo de células de la vía de señalización de
MAPK, esto debido a que se ha presentado una
sobreexpresión en los genes de las familias MAPK
y de la familia RAS.
Los genes KRAS, NRAS y HRAS conforman la
familia RAS en los individuos, codican cuatro
proteínas similares: KRAS4A/B, NRAS y HRAS. La
tumorigenesis está regulada por las proteínas
RAS (21). El gen RAS codica una familia de
proteínas GTPasas que conene a KRAS, HRAS
y NRAs. El gen KRAS se encarga en codicar la
proteína K-RAS, esta proteína parcipa como un
interruptor que regula la división celular, controla
la formación, maduración y la destrucción celular
(22,23).
El gen HRAS codica la proteína H-Ras, que es una
diminuta GTPasa que pertenece a la familia de las
proteínas RAS. Estas proteínas cumplen un rol
importante en la señalización celular y regulación
de mecanismos como la diferenciación,
supervivencia y proliferación celular (24).
Como resultado de los genes más especícos
para analizar en este estudio del DEG se obtuvo
que el gen KRAS sufrió un cambio de pliegue alto
en tejido canceroso en comparación del tejido
normal. Otro gen especíco que se encontró para
el análisis es el gen EGFR, ya que se encontró de
manera inhibida en su funcionalidad en tejidos
no tumorales de fumadores corriente (20).
Finalmente, como base de este estudio se va
tomar como eje principal el gen KRAS y este
ene correlación con el gen HRAS por pertenecer
a la familia de genes RAS y a la vez el gen HRAS
presentó una sobreexpresión de cambio de
pliegue. La mutación de este gen conduce a
proliferación celular y resistencia a la apoptosis,
por lo que es importante analizar la vía MAPK/
ERK sobre los procesos de carcinogénicos y el
desarrollo de novedosas dianas terapéucas.
2.2. Análisis de las bases de datos
La base de datos KEGG permió idencar
diferentes vías moleculares que parcipan los
genes en el cáncer de pulmón de células no
pequeñas, por lo cual, al correlacionar con el
análisis de expresión diferencial, se observó que
la vía de señalización ERK cerca del 20 al 30%
de adenocarcinomas relacionado al cáncer de
pulmón de células no pequeñas es el resultado
de una alteración en el gen KRAS (15,25).
La Figura 3 se ulizó como referencia para
Figura 2. Volcano plot entre el tejido no tumoral vs tejido
adenocarcinoma.
Nota: El umbral en la gráca del volcán fue log2 cambio de pliegue.
El rojo indica genes regulados al alza y el azul indica genes regulados
a la baja.
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diana terapéuca en Cáncer de Pulmón No Pequeñas Células
Jácome, González.
Figura 3. Análisis de la ruta de señalización del cáncer de pulmón de células no pequeñas realizado con KEGG [Kyoto Encyclopedia of Genes
and Genomes].
Nota: Conjunto de genes corriente arriba en la vía MAP/ERK:
EFG: Factor de crecimiento epidérmico, EGFR: Receptor del factor de crecimiento epidérmico, ERBB2: Receptor Erb-B2 rosina quinasa 2, MET:
Receptor rosina quinasa, GRB2: Proteína 2 unida al receptor del factor de crecimiento, SOS: Factor de intercambio de nucleódos de guanina
Ras/Rac, RAS: Rat Sarcoma, RAF: Protooncogén, serina/treonina quinasa, MEK: Proteína quinasa acvada por mitógenos, ERK: Quinasa
regulada por señales extracelulares, CyclinD1: Gen CCND1 - Cyclin D1.
Abreviatura del conjunto de genes corriente abajo que están presentes en la vía MAP/ERK:
EML4-ALK es una combinación génica que involucra la adhesión de fragmentos procedente de dos genes disntos: EML4 (Echinoderm
Microtubule-associated protein-Like 4) y ALK (Anaplasc Lymphoma Kinase). Esta fusión da lugar a la creación de un gen de fusión que
codica una proteína quimérica, que es constuvamente acva y promueve el crecimiento celular anormal.
IF5B-RET se reeren a una fusión génica entre los genes KIF5B (Kinesin Family Member 5B) y RET (Rearranged during Transfecon).
idencar las primeras manifestaciones
anormales del tejido pulmonar, como la
hiperplasia y displasia. Por lo tanto, la vía de
señalización MAPK/ERK se presenta en las
etapas iniciales de la enfermedad, analizando
los segmentos enmarcados en color morado.
En la gura 3 se observa los principales genes
responsables de provocar la enfermedad, es decir
el cáncer de pulmón de células no pequeñas; se
representa en tonalidad roja. Las alteraciones
biológicas en la vía MAPK/ERK promueven la
proliferación celular descontrolada, evaden la
apoptosis, permiten la angiogénesis y facilitan el
desarrollo de la metástasis. Asimismo, desarrolla
la resistencia a tratamientos dirigidos y modula
el microambiente tumoral para promover el
crecimiento tumoral. Es por ello que las funciones
de esta vía MAPK/ERK ene un objevo clave para
desarrollar nuevas terapias dirigidas al cáncer de
pulmón de células no pequeñas (26). Luego que
se obtuvo la ruta, se contrastó con la ayuda de
la base de datos HARMONIZOME y MALACARDS
para la obtención de genes de élite que parcipan
en la carcinogénesis de pulmón.
Se eligieron 23 genes de élite idencados
en la base de datos MALACARDS como punto
de parda para el estudio de la patología.
La selección de estos genes se basó en las
interacciones analizadas que relacionan los genes
con la enfermedad, y cada uno de ellos cuenta
con un score que indica su incidencia asociada a
la enfermedad. Para este análisis, se ulizó la base
de datos HARMONIZONE, que complementó la
información de MALACARDS. Según los datos de
la tabla 1, los genes se agruparon en diferentes
alteraciones bioquímicas (disfunciones), y se
estableció un rango para seleccionar los genes
implicados en la enfermedad con un valor
superior a 0.5 en HARMONIZONE, debido a la
falta de evidencia experimental que conecte
estos genes con la enfermedad. Esta información
fue vericada en la base de datos GENECARDS.
44 45
ISSN 2477-9105
Número 32 Vol.1 (2024)
#Genes Alteración Bioquímica Proteína DATABASE
MalaCards Harmonizome KEGG
1ALK Alteración de la señalización ERK ALK Receptor Tyrosine Kinase 8,62 2,50820 SI
2 EGFR Alteración de la señalización ERK Epidermal Growth Factor Receptor 8,27 3,24875 SI
3 CD274 Alteración de la señalización PI3K PD-L1 (programmed death-ligand 1) 8,26 0.483224 SI
4 ROS1 Alteración de la señalización ERK ROS Proto-Oncogene 1, Receptor Tyrosine Kinase 7,93 1,753230 SI
5 MTUS2 Inhibición de la proliferación celular. Microtubule Associated Scaold Protein 2 7,39 - SI
6 MTUS1 Inhibición de la proliferación celular. Microtubule Associated Scaold Protein 1 7,38 - SI
7 PDCD1 Alteración de la vía señalización PI3K Programmed Cell Death 1 7,29 0.303781 SI
8KRAS Alteración de la señalización ERK KRAS Proto-Oncogene, GTPase 7,11 2,482640 SI
9EML4 Alteración de la vía de señalización PI3K EMAP Like 4 6,96 2,344260 SI
10 HRAS Alteración de la señalización ERK HRas Proto-Oncogene, GTPase 6,93 2,442380 SI
11 RET Alteración de la vía de señalización PI3K Ret Proto-Oncogene 6,82 - SI
12 CTLA4 inhibición de la proliferación celular. Cytotoxic T-Lymphocyte Associated Protein 4 6,71 0.904442 SI
13 VEGFA Alteración de la señalización ERK Vascular Endothelial Growth Factor A 6,65 1,673670 SI
14 GART inhibición de la proliferación celular. Glycinamide Ribonucleode Formyltransferase 6,58 1,073620 SI
15 PDCD1LG2 Inhibición de la proliferación celular. Programmed Cell Death 1 Ligand 2 6,57 0.248905 SI
16 TYMS Inhibición de la proliferación celular. Thymidylate Synthetase 6,53 162.157 SI
17 KDR Alteración de la señalización ERK Kinase Insert Domain Receptor 6,43 12.813 SI
18 STK11 Alteración de la señalización ERK Serine/Threonine Kinase 11 6,4 141.665 SI
19 ERBB2 Alteración de la señalización ERK Erb-B2 Receptor Tyrosine Kinase 2 6,18 192.576 SI
20 ABCG2 Inhibición de la proliferación celular. ATP Binding Cassee Subfamily G Member 2 6,09 132.847 SI
21 DHFR Inhibición de la proliferación celular. Dihydrofolate Reductase 5,94 106.438 SI
22 CD8A Inhibición de la proliferación celular. CD8 Subunit Alpha 5,84 - SI
23 FLT1 Alteración de la señalización ERK Fms Related Receptor Tyrosine Kinase 1 5,77 129.702 SI
Tabla 1. Genes representavos de élite en la aparición de cáncer de pulmón de células no pequeñas HARMONIZOME y MALACARDS.
2.3. Evaluación de las redes moleculares
Según los resultados obtenidos, se idencó la vía
de señalización ERK como la principal alteración
bioquímica. Este análisis de integración de datos,
se llevó a cabo ulizando el soware CYTOSCAPE,
que facilitó la representación de la interacción
genéca en cuatro niveles. Los genes ingresados
en el soware están destacados en color negro,
mientras que los genes relacionados, añadidos
a través de GeneMania, se muestran en gris. Las
conexiones de diferentes colores representan las
interacciones que enlazan los nodos (genes).
2.3.1. Vía de señalización MAPK/ERK.
En los tumores malignos de pulmón de células
no pequeñas (NSCLC), la vía de señalización
MAPK/ERK (Quinasa Acvada por Mitógenos/
Quinasa Regulada por Señal Extracelular) se
encuentra desregulado producto de alteraciones o
sobreexpresiones de componentes de la familia de
las RAS. La gura 4, se destaca la interacción entre
los genes que parcipan en la vía de señalización
MAPK/ERK. Esta vía, involucra diferentes genes,
por lo cual en este estudio se seleccionaron a los
genes que mayor interacción presenta, es por ello
que, que están representados en tono amarillo. A
connuación, se describe cómo actúan los genes
que enen mayor incidencia en la vía.
Como uno de los principales genes que parcipa en
la vía de MAPK/ERK, es el gen EGFR el cual asume
la función de iniciador en la vía de señalización de
MAPK/ERK. Este gen codica el receptor del Factor
de Crecimiento Epidérmico (EGFR), clasicado
como un receptor rosina quinasa (RTK). La
acvación de EGFR se produce al unirse a ligandos
como el Factor de Crecimiento Epidérmico (EGF)
o el Factor de Crecimiento Transformante alfa
(TGF-α). Además, el gen ROS1 se asocia a la vía de
señalización por la acvación del gen, esto ocurre
cuando se une a su ligando. Luego esta unión
induce a la autofosforilación en residuos de rosina
en su dominio intracelular. Estos sios fosforilados
de ROS1 se unen las proteínas adaptadoras como
son GRB2 y SOS, estas, proteínas son cruciales para
la transducción de señales hacia abajo en la vía de
señalización intracelular (27,28).
La interacción del gen VEGFA se genera a parr de
la unión a su receptor especico VEGFR-2, ubicado
44 45
Análisis in silico de la interacción entre Rimegepant y HRAS como
diana terapéuca en Cáncer de Pulmón No Pequeñas Células
Jácome, González.
Tabla 3. Fármacos relacionados con los genes élite del cáncer de
pulmón de células no pequeñas.
Tabla 2. Genes representavos con mayor score de interacción en la
red biológica de la vía de señalización de MAK/ERK.
en las células endoteliales. La unión desencadena
su acvación a través de la fosforilación de restos
de rosina intracelular. Las proteínas adaptadoras
Shc y GRB2 se asocian a sios fosforilados de
VEGFR-2. La proteína adaptadora GRB2 ene un
rol esencial en la acvación de la cascada MAPK/
ERK y se asocia con la proteína SOS conduciendo a
acvar RAS, proteína importante en la vía MARPK/
ERK (29).
La acvación de la serina/treonina quinasa RAF
se da mediante la proteína RAS, encargada en
fosforilar y acvar la quinasa de doble especicidad
MEK. MEK fosforila y acva la quinasa ERK. ERK
se transloca al núcleo de la célula, lugar donde
se realiza la fosforilación de disntos factores de
transcripción (30).
Finalmente, se escogió el gen HRAS para posterior
análisis molecular, ya que este presente un score
de interacción apto para el análisis de la vía de
señalización. KRAS es un miembro de la familia RAS
y actúa como un interruptor molecular en la vía de
señalización MAPK/ERK. En la cascada de acvación
MAPK/ERK, se acva mediante la unión a GTP a
través de complejas interacciones con proteínas
reguladoras lo que esmula la acvación (31).
2.4. Vericación de los genes seleccionados
Se idencó varios genes asociados con el cáncer
de pulmón de células no pequeñas, los cuales
también están vinculados a medicamentos
empleados en el tratamiento de diversas
enfermedades. Para conrmar la existencia
de dianas farmacológicas para los genes
seleccionados, se realizó una búsqueda en la
base de datos Drugbank. La tabla 3 presenta
los genes de élite seleccionados junto con los
medicamentos asociados a estos genes y su
posible uso en el tratamiento del cáncer de células
no pequeñas. Es importante señalar que algunos
de estos medicamentos también se ulizan
en tratamientos para condiciones disntas al
cáncer de pulmón de células no pequeñas. Se
debe tener en cuenta la falta de invesgación
extensa en la comunidad cienca sobre estos
fármacos, ya que muchos aún se encuentran en
fases experimentales sin una validación amplia.
Además, se ha idencado que algunos de estos
medicamentos podrían actuar como ligandos
para el acoplamiento molecular, lo que permirá
comparar los resultados con el cribado virtual
descrito más adelante (32).
Figura 4. Volcano plot entre el tejido no tumoral vs tejido
adenocarcinoma.
# Gen Número de
bordes no dirigidas
Nodos de
múlples bordes Puntaje
1ROS1 15 4 0.7710
2 VEGFA 25 6 0.7078
3 KRAS 24 7 0.6113
4 EGFR 34 10 0.5571
5 HRAS 20 6 0.5561
#Genes Fármacos
vinculado
al gen
Diana
Aplica al cáncer de
pulmón
de células no pequeñas
1ROS1 4 Si Si
2 ALK 8Si Si
3 VEGFA 20 Si Si
4FLT1 19 Si Si
5 KDR 41 Si Si
6 KRAS 10 Si Si
7 ERBB2 15 Si Si
8STK11 - Si No
9EGFR 35 Si Si
10 HRAS 6 No No
Basado en la tabla 3, los genes clave como
VEGFA, FLT1, KDR, KRAS y EGFR enen dianas
terapéucas especícas para el tratamiento del
cáncer de pulmón de células no pequeñas. Estos
genes son importantes porque su alteración
puede agravar el desarrollo del cáncer. Por
otro lado, para el gen ROS1 se ha establecido
el fármaco Entrecnib, que está en fase 3 de
tratamiento y también se emplea en otros
pos de cáncer, como el de colon, páncreas y
46 47
ISSN 2477-9105
Número 32 Vol.1 (2024)
ovario. En cuanto al gen ALK, cuenta con dianas
especícas, siendo un ejemplo Crizonib, un
medicamento desnado al tratamiento de
las alteraciones genécas que contribuyen al
desarrollo del cáncer de pulmón de células no
pequeñas (drugbank) (33,34).
En la base de datos de Drugbank no se encontró
información para el gen STK11, lo que sugiere
que aún se encuentra en fase experimental. De
manera similar, el gen HRAS ene medicamentos
en fase experimental, y estos aún no se ulizan
en tratamientos. En este estudio, se analizó las
dianas de genes que no estén directamente
relacionadas con la enfermedad. Por ello, se
seleccionó el gen HRAS debido a la información
disponible sobre un posible fármaco, que se
ulizará como referencia para comparar con los
resultados obtenidos en el cribado virtual, como
se mostrará más adelante.
2.5. Análisis de facbilidad de las dianas
terapéucas
Se idencó el sio objevo más importante de
las proteínas mediante un fármaco que ene
una similitud a la estructura tridimensional de
un ligando. El análisis del gen HRAS se realizó
a través de la herramienta DoGSiteScorer
proveniente del servicio web Protein Plus.
Los sios de unión se detectaron mediante
esta herramienta computacional, donde se
caracterizó la estructura, tamaño y propiedades
químicas de las cavidades previstas de la
proteína. Se priorizó el análisis del gen HRAS
debido a la falta de información sobre fármacos
en fases de tratamiento del cáncer en la base de
datos DrugBank.
La herramienta DoGSiteScorer facilitó la
idencación de áreas en la supercie de la
proteína donde es favorable la colocación de un
objeto esférico, como se describe en el estudio
de Volkamer et al. (35). DoGSiteScorer clasica
estas ubicaciones en subbolsillos basándose
en un umbral de densidad, detallando los
subbolsillos según la candad de átomos
o grupos funcionales y la composición de
aminoácidos, proporcionando así información
sobre las propiedades sicoquímicas de la
cavidad. Además, se examinó la lipolia de estas
cavidades mediante el análisis de la supercie
lipóla y la evaluación de la hidrofobicidad
global. Si se dispone de un ligando, también
se calcula la superposición entre el ligando y el
Para el análisis de la drogabilidad, se seleccionó
el "pocket_0" por su mayor potencial para
la interacción con fármacos. En la gura 5 se
muestra la estructura tridimensional de la
proteína HRAS, con un volumen de cavidad
de 535,4 ų y una profundidad de 586,46 Ų
Estos bolsillos incluyen parámetros como
profundidad, volumen, rango de drogabilidad
y composición de aminoácidos. Según Fitri et
al. (38), un bolsillo con gran volumen, amplia
profundidad y alta proporción de aminoácidos
apolares es efecvo para evaluar la capacidad
de interacción con fármacos.
2.6. Cribado virtual
Para evaluar el cribado virtual, se ulizó la
web Drugrep, la cual se basa en descubrir que
fármaco es ópmo en el acoplamiento de la
proteína que se subió a la web, es por ello
Figura 5. Pocket_0 de la zona drugable de la proteína HRAS (1GNR).
volumen del bolsillo, según lo mencionado por
Fährrolfes et al. (36).
El código de la proteína obtenida en la base de
datos PDB es 1GNR, lo que permió obtener la
estructura tridimensional de la proteína HRAS.
La capacidad de la proteína para que pueda ser
"drogable" se evaluó mediante DoGSiteScorer.
La escala que va desde 0 se considera baja
drogabilidad, mientras que 1 se considera
como máxima drogabilidad. Una puntuación
que comprende entre 0.5 y 1 signica que
una proteína es potencialmente un objevo
terapéuco. En nuestro caso, la proteína
seleccionada obtuvo una puntuación de 0.77, lo
que se considera un objevo terapéuco de alto
valor debido a su gran drogabilidad (37).
46 47
Análisis in silico de la interacción entre Rimegepant y HRAS como
diana terapéuca en Cáncer de Pulmón No Pequeñas Células
Jácome, González.
Figura 6. Pocket_0 de la zona drugable de la proteína HRAS (1GNR).
que en los resultados obtenidos se clasicó
según las puntuaciones de acoplamiento o
las puntuaciones de similitud, lo que permite
exhibir información sobre los fármacos, junto
con las interacciones de los aminoácidos que
existen entre el ligando y la proteína en 3D
(gura 6).
Para contrastar los resultados de Drugrep,
se ulizó MTiOpenScreen, que predice
la interacción entre fármacos y ligandos
ofreciendo datos sobre la anidad de unión de
las proteínas con los ligandos. En este análisis,
se cargó la estructura de la proteína HRAS y se
empleó la biblioteca de fármacos comerciales
Drugs-lib. Las coordenadas de la Grid-Box,
obtenidas previamente en DogSiteScorer y que
idencaron el pocket_0 con los aminoácidos
residuales, fueron transferidas a AutodockTools.
En MTiOpenScreen, se obtuvieron 7173 ensayos
de interacción entre proteínas y ligandos
provenientes de Drugs-lib, especícos para cada
proteína seleccionada (gura 6). Se clasicaron los
100 mejores resultados basados en la anidad de
interacción y se seleccionaron los que presentaron
las mejores energías de interacción. De estos, se
eligió el fármaco Rimegepant, ya que apareció
tanto en Drugrep como en MTiOpenScreen.
Cabe destacar que no se escogieron los primeros
fármacos listados en Drugrep debido a que, en las
pruebas ADMET, presentaron resultados posivos
en hepatotoxicidad.
2.7. Análisis de docking molecular rígido
Se llevó a cabo una invesgación documental
acerca de las dianas terapéucas que están
predispuestas para el gen HRAS, esto con el
objevo de tomar como control y luego comparar
su anidad de unión con el obtenido que es el
medicamento Rimegepant obtenido de drugrep
y MTiopenscreen. Es por ello que en el gen de
este estudio se tomó como control el ligando del
estudio de Salem et al. (39), donde menciona
el uso de ligandos sintezados derivados que
conene pirimidine-2-thione con fracciones
incorporadas con diferentes heterociclos como la
pitroazolina, la pirazolina y la pirimina. De estas
tres fracciones, la anidad de unión es de -7.9
kcal/mol, -8.8 kcal/mol y de -11.16 kcal/mol.
En nuestro estudio se seleccionó el fármaco
Rimegepant debido al contraste de ulizar las
herramientas de cribado virtual, las cuales fueron
MTopenscreen y Drugrep; estas permieron
obtener el medicamento mencionado. Este
medicamento actúa como un antagonista, ya que
podría inhibir la vía MAPK/ERK. En el análisis de
acoplamiento molecular para la proteína HRAS
se obtuvo una anidad de 13.02 kcal/mol para
su posterior análisis de toxicidad de la molécula.
En la gura 7 se pueden ver los aminoácidos
residuales en las interacciones entre el ligando y la
proteína, los cuales fueron analizados ulizando
el soware Discovery Studio, que también facilitó
la obtención de visualizaciones en 2D y 3D.
Este medicamento no es especíco para el NSCLC,
ya que el Rimegepant parcipa como receptor
del pépdo asociado con el gen de la calcitonina
(CGRP), por lo que actualmente no forma parte
de una terapia especíca contra el NSCLC, pero
a través del análisis del acoplamiento molecular
rígido proporciona información valiosa para
reulizar el medicamento para el tratamiento del
cáncer.
La interacción entre el ligando y la proteína se
analizó para idencar la anidad de unión,
comparando el fármaco control con el fármaco
seleccionado durante el cribado virtual. El fármaco
presentó una mayor anidad de unión con la
proteína en relación al medicamento control. Las
interacciones hidrofóbicas, las fuerzas de Van der
Waals, enlaces de hidrógeno y las interacciones
electrostácas son fuerzas interacvas que
ocasionan una mayor anidad (40).
Compuesto Modelo ID Energía
Rimegepant 1Si
Rimacalib 1Si
Lirimilast 1 Si
Talmetoprim 1 Si
Ivarimod 1 Si
Tecovirimat 1 Si
Tabla 4. Resultados obtenidos por MTiopenscreen de cribado virtual
de la proteína HRAS (1GNR).
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Los principales factores que benecian para que
tengan mayor anidad conene las interacciones
moleculares débiles como son las interacciones
hidrofóbicas y los enlaces de hidrógeno. Dichas
interacciones son favorables para que los
ligandos obtengan mayor energía favorable,
especialmente dentro de un marco estructural en
el que las proteínas adoptan una conformación
abierta. Según Varma et. al (41), menciona que
la anidad de unión del ligando se aumenta
mediante los enlaces de hidrógeno, ya que estos,
poseen la caracterísca de desplazar las moléculas
de agua unidas a la proteína. Además, cuando las
interacciones hidrofóbicas son más pronunciadas
en el núcleo acvo de la interfaz entre el fármaco
y su objevo, se observa un incremento adicional
en la acvidad biológica del fármaco (42).
La gura 7, muestra una conexión carbono-
hidrógeno convencional en el aminoácido
AlaA:18, AspA:30. Esta interacción es simple
en su naturaleza, aunque su escasa reacvidad
en comparación con otros compuestos la
convierte en un enlace robusto y resistente a la
ruptura. Su formación se debe al hecho de que
está compuesto por 8 electrones el átomo de
carbono, lo cual es necesario para la estabilidad
al adherirse con los hidrógenos cercanos, según
lo señalado por Dunga et al. (43).
En el anillo de benceno forma un enlace de Pi-
caón en conjunto con el aminoácido LysA:117,
en este anillo aromáco hay la presencia de dos
átomos de fósforo incorporados, estos pueden
introducir una carga posiva en la estructura
(caón).
Esta interacción no covalente (Pi-caón) se forma
cuando la nube electrónica Pi- del benceno
interactúa con el caón formado por los átomos de
fosforo (44). Otra caracterísca que es importante
mencionar es que la interacción es un resultado
de desplazamiento de los electrones pi en los
enlaces dobles (44). Por otro lado, la interacción
no covalente Pi- Alkyl con AlaA:59 consiste en la
relación de la zona hidrofóbica del ligando con
el grupo alquilo presente situada en la posición
59. Esta interacción favorece la estabilidad del
complejo proteína-ligando al facilitar un contacto
entre la nube electrónica del Pi anillo aromáco
del ligando y el grupo de la Alanina.
La fuerza Pi Alkyl contribuye a la formación de
una unión más robusta y puede desempeñar un
papel esencial en la estructura tridimensional del
sio acvo. La interacción Pi Donor Hydrogen
Bond con GlyA:60 implica que el grupo amino de
la glicina en la posición 60 actúa como donador
de enlace de hidrógeno pi. Este comportamiento
sugiere una donación de electrones a través del
sistema pi, contribuyendo a la estabilización
del complejo. La interacción Pi Donor hace que
refuerce la especicidad de la unión al crear una
conexón entre el ligando y la proteína (45,46). La
interacción del GluA:31 con el nitrógeno sucede
en la esquina del anillo aromáco del benceno
puede considerarse como una interacción
desfavorable Aceptador- Donador. Esto indica
que tanto el aminoácido y el nitrógeno actúan
como aceptadores en la formación de enlaces de
hidrogeno, lo que podría provocar una repulsión
o una interacción subópma que afecta la
estabilidad del complejo ligando.
Por otro lado, la formación de un enlace pi
donador entre GluA:31 y otro ciclohexano-
nitrógeno implica que el grupo carboxilo de
glutamato puede actuar como donador de
electrones a través de su sistema pi. Este po
de interacción pi donador puede contribuir a la
estabilización del complejo proteína-ligando al
favorecer la formación de enlaces más fuertes y
especícos (47,48).
Figura 7. Pose acoplada de la proteína HRAS con el ligando
Rimegepant.
Nota: a) Estructura 3D de la proteína con el ligando.
b) Estructura 2D de interacciones moleculares.
48 49
Análisis in silico de la interacción entre Rimegepant y HRAS como
diana terapéuca en Cáncer de Pulmón No Pequeñas Células
Jácome, González.
Se sugiere que para un posterior análisis de
estudio se debe realizar un diseño racional del
medicamento, esto con la nalidad de eliminar
las interacciones desfavorables que presenta
dicha interacción y a la vez aprovechar los
fósforos que están libres en el ligando, esto
permiría obtener una mejor anidad de unión
entre ligando y proteína.
2.8. Análisis de la toxicidad de la molécula
El estudio ADMET permite conocer como es la
interacción del fármaco en todas las etapas que
comprende la farmacocinéca. Cada parámetro
de ADMET permite conocer el resultado de una
sustancia química al reaccionar con disntos
órganos del cuerpo. La importancia de ADMET
en los compuestos es primordial, en parcular
las sustancias químicas extrañas que se
consumen a largo plazo (49). En la Tabla 5 se
visualiza los parámetros que aporta la absorción
del fármaco Rimegepant. La solubilidad del agua
de un compuesto (logS) reeja la solubilidad de
la molécula en agua a 25°C. La solubilidad en
agua prevista de un compuesto se expresa como
el logaritmo de la concentración molar lo que
representa un valor de -2.938 log mol/L (50).
La permeabilidad Caco-2 consiste en reconocer
sustancias farmacológicas con una alta
absorción intesnal en los seres humanos (51).
Los valores predichos >0,90 representa una alta
permeabilidad. Sin embargo, el valor del fármaco
es de 0.149 lo que representa inferioridad a
los valores predichos. La absorción intesnal
está constuida por el epitelio intesnal que
cuenta con varios pos de células dispuestas
en una capa columnar. Los enterocitos son las
células que facilitan la absorción controlada de
moléculas de la luz intesnal, incluida agua,
diversos iones, nutrientes y fármacos (52).
Una absorción intesnal inferior al 30% de la
molécula, se considera una absorción ineciente
(50), pero como se puede observar en la Tabla
4, el fármaco es ópmo dado que posee 96.99%
de absorción. Se considera que un fármaco ene
una permeabilidad cutánea muy baja, sí ene un
log Kp > −2,5. Por lo tanto, el fármaco de estudio
podría ser de gran interés en el desarrollo de la
administración transdermica de fármacos. La
glicoproteína P cumple la función de barrera
biológica al eliminar las toxinas de las células
(50). En la tabla 5 se predice si Rimegepant
actúa o no como sustrato en la glicoproteína P.
El resultado es que puede actuar como sustrato
y también como inhibidor de la glicoproteína
P I y P II. Los sustratos de la glicoproteína P
enen la facultad de actuar como inhibidores
o inductores de su función (53). Por otra parte,
la glicoproteína P ene la capacidad para
expulsar sustancias provenientes del fármaco,
ocasionando una disminución en la eciencia de
la terapia farmacológica (54).
En lo referente a las caracteríscas que presenta
en la distribución. En la Tabla 6 el valor de la
permeabilidad BBB representa si la molécula
puede atravesar la barrera hematoencefálica
cuando el resultado es superior a 0.3, mientras
que los compuestos con un log BB inferior a
-1 no enen la capacidad de llegar al cerebro,
prediciendo que Rimegepant dicilmente puede
atravesar al cerebro (49). La fracción unida
predice la fracción que no estará ligada en el
plasma, lo que se puede observar en el resultado
de la Tabla 6. La permeabilidad del SNC (sistema
nervioso central) considera que los compuestos
con un logPS >-2 enen la capacidad de ingresar
en el SNC, mientras que las moléculas con logPS
<-3 no pueden penetrar en el SNC (55). Los
compuestos acvos del SNC pueden ser fatales
y causar toxicidad, por lo que al tener -3.305
hace referencia que no puede atravesar hacia el
SNC. Cuanto el volumen sea mayor, una mayor
candad de fármaco se va a distribuir en los
tejidos en lugar del plasma (50).
Para el tratamiento de cáncer de pulmón de células
no pequeñas, la vía oral es generalmente preferida
debido a su mayor biodisponibilidad sistémica,
facilidad de administración, y capacidad para
proporcionar un efecto terapéuco sostenido.
La vía nasal puede ser limitada en términos de
Parámetros
Fármaco
Rimegepant
Valor
Absorción Solubilidad del agua (mol/L) -2.938
Permeabilidad Caco-2
(Log Papp in 10-6 cm/s)
0.149
Absorción intesnal (%
Absorbido) 96.998
Permeabilidad de la piel
(Log Kp) -2.735
Inhibidor de la glicoproteína
P I Si
Inhibidor de la glicoproteína
P II Si
Sustrato de glicoproteína P Si
Tabla 5. Resultados obtenidos por MTiopenscreen de cribado virtual
de la proteína HRAS (1GNR).
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absorción y distribución del medicamento, y
puede causar irritación local, lo que reduce su
efecvidad para este po de tratamiento.
Las propiedades predicvas acerca del
metabolismo de Rimegepant se presenta en la
Tabla 7. Las dos enzimas que se encargan del
metabolismo de fármacos P450 más prevalentes
son P450 3A4 y P450 2C9, las cuales se encuentran
en el hígado e intesno delgado. El citocromo
P450 es una superfamilia de importantes
enzimas desintoxicantes del cuerpo (56). Es
posible que el fármaco no afecte la acvidad de
la enzima CYP450, lo que sugiere que no afectará
el metabolismo ni la eliminación de los diversos
sustratos farmacológicos de CYP2C19, CYP2C9 y
CYP2D6 (56).
El único que puede afectar es el sustrato e
inhibidor de CYP3A4. Este conjunto de enzimas
se encarga en degradar más del 50% de todos
los fármacos administrados, y puede reducir
la biodisponibilidad y ecacia terapéuca de
los fármacos aumentado las concentraciones
plasmácas de los medicamentos si CYP3A4
es inhibido. Si existe inacvación de CYP3A4
ocasiona diversas interacciones farmacológicas
no favorables y podría modicar la disposición,
ecacia o toxicidad del medicamento (57).
Parámetros
Fármaco
Rimegepant
Valor
Distribución Permeabilidad BBB (log BB) -1.647
Fracción no ligada (Fu) 0.081
Permeabilidad del SNC
(log PS) -3.305
Volumen de distribución en estado
estacionario (log L/kg) 1.069
Tabla 6. Propiedades de distribución del Rimegepant.
Tabla 7. Propiedades de distribución del Rimegepant.
Tabla 8. Propiedades de excreción del Rimegepant.
Las propiedades de excreción de Rimegepant se
visualiza en la Tabla 8. OCT2 es un transportador
de captación renal que desempeña un
De la Tabla 9, la predicción de ADMET es posivo
en este estudio. La máxima dosis tolerada (MRTD)
proporciona una esmación de la dosis tóxica. Un
compuesto se clasica como de baja toxicidad si
su MRTD es menor o igual a 0,477 log (mg/kg/
día), y como de alta toxicidad si supera ese valor.
El valor 0.291 esma un valor bajo, lo que signica
una baja toxicidad de Rimegepant. La predicción
indica que no hay posibilidad que sea inhibidor
de hERG I, pero para el caso de hERG II, si existe
probabilidad. Los valores de dosis letales (LD50)
son una medida estándar de toxicidad aguda
y se dene como la candad de un compuesto
que causa la muerte de 50% de un conjunto de
animales de experimentación, y se miden a través
de los índices ORAT y ORCT donde los valores se
reportan en mol/kg. En este caso, el valor es de
2.454 mol/kg. El valor de la toxicidad crónica oral
en ratas (LOAEL) es de 2.348 log (mg/kg_bw/día)
y ene como objevo reconocer la dosis mínima
de un compuesto que causa un efecto adverso
observable.
La sensibilización de la piel es negava, lo
que indica que no hay asociación de generar
alergia dérmica. La toxicidad de los pececillos
es un parámetro que se encarga en medir si la
concentración de una molécula puede causar la
muerte del 50% de estos animales. El resultado
muestra un valor de 2.06 mM, lo que se considera
como toxicidad aguda mínima, ya que supera los
0.5 mM. T. piriformis, un protozoo bacteriano, se
uliza frecuentemente para evaluar la toxicidad.
El valor esperado para este parámetro es 0.285
log (ug/L). La hepatotoxicidad por fármacos es
Parámetros
Fármaco
Rimegepant
Valor
Metabolismo Inhibidor CYP2C19 (Si/No) No
Sustrato CYP2D6 (Si/No) No
Inhibidor CYP2C9 (Si/No) No
Inhibidor CYP2D6 (Si/No) No
Inhibidor CYP3A4 (Si/No) Si
Sustrato CYP3A4 (Si/No) Si
Parámetros
Fármaco
Rimegepant
Valor previsto
Excreción Sustrato OCT2 renal (Si/No) No
Aclaramiento total (log ml/min/kg) 0.276
papel importante en la excreción renal de
medicamentos. El fármaco no se comportará
como sustrato de OCT2. El aclaramiento total es
un parámetro que determina la excreción de una
molécula mediante el paso hepáco y renal como
una combinación para determinar constante
proporcionalidad del aclaramiento total (55). La
eliminación total prevista de las Rimegepant se
da en log(ml/min/kg), siendo el valor de 0.276.
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Análisis in silico de la interacción entre Rimegepant y HRAS como
diana terapéuca en Cáncer de Pulmón No Pequeñas Células
Jácome, González.
Tabla 9. Propiedades de toxicidad del Rimegepant.
Rimegepant puede ser de ulidad en el posible
tratamiento de neoplasias malignas de pulmón
de células no pequeñas acorde los hallazgos
que muestra esta invesgación. Los resultados
obtenidos permirán avanzar en invesgaciones
futuras donde pueda tener un rol determinante
en la curación y mejoría del cáncer de pulmón de
células no pequeñas en pacientes que padecen
esta patología.
un problema de seguridad para el desarrollo de
nuevos fármacos (50). Las lesiones hepácas se
asocian con las anomalías en el hígado, por lo que
se deduce que el fármaco es negavo para causar
toxicidad hepáca.
Parámetros
Fármaco
Rimegepant
Valor previsto
Toxicidad AMES toxicidad (Si/No) Si
Máxima dosis tolerada
log (mg/kg/día)
0.291
Inhibidor hERG I (Si/No) No
Inhibidor hERG II (Si/No) Si
Toxicidad aguda oral en
ratas (LD50) (mol/kg) 2.454
Toxicidad crónica oral en
ratas (LOAEL) log
(mg/kg_bw/día)
2.348
Sensibilización de la piel (Si/No) No
Toxicidad de los pececillos (log mM) 2.06
Toxicidad por T.Pyriformis
(log ug/L) 0.285
Hepatotoxicidad (Si/No) No
IV. CONCLUSIONES
En el análisis de la expresión diferencial, se
encontró una sobreexpresión en el tejido
canceroso, parcularmente en las rutas de
señalización del ciclo celular y MAP/ERK. El gen
KRAS mostró un cambio signicavo en el tejido
tumoral, mientras que el gen EGFR fue inhibido en
tejidos no tumorales de fumadores. Además, se
idencó una relación entre KRAS y HRAS siendo
este ulmo relacionado con la proliferación
celular y la resistencia de la apoptosis.
Estos hallazgos, permiten un énfasis en analizar
la vía MAPK/ERK como posible diana terapéuca
en el desarrollo de terapias contra el cáncer
pulmonar.
La vía de señalización MAPK/ERK mediada por
alteraciones en genes clave como KRAS, destaca
como un elemento crucial como interruptor
molecular, por lo cual al desencadenar dicha
cascada destaca como función iniciadora del
gen EGFR. La acvación de EGFR desencadena
una cascada de eventos, involucrando genes
como ROS1, VEGFA, y HRAS, que se conectan
en la transducción de señales hacia abajo en
la vía. La relevancia entre GRB2 y SOS como
proteínas adaptadoras en la acvación de la
cascada MAPK/ERK. Dentro de la cascada, se
logró seleccionar el gen HRAS, lo cual resalta su
función que desempeña como un interruptor
molecular en la acvación de la cascada. En el
docking molecular entre el fármaco Rimegepant
y la proteína HRAS se idencan interacciones
hidrofóbicas, siendo una de ellas el enlace de
puente de hidrógeno convencional en ALA18 y
ASP30, lo que contribuye de manera signicava
la estabilidad de unión del ligando-proteína. Otra
interacción importante es el enlace de pi-alquilo
que contribuye a la especicidad de la unión y
a la vez a la potencia del fármaco, facilitando la
formación del complejo ligando-diana, lo que se
traduce en una mayor ecacia terapéuca.
El fármaco Rimegepant muestra resultados
prometedores en el análisis ADMET debido a
que no muestra hepatotoxicidad en los seres
humanos y los parámetros de toxicidad son
realmente favorables, lo que permirá estudiar
con más profundidad este medicamento, en
estudios posteriores.
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